来自：礼来官网
糖尿病和肥胖症领域
该领域一直是礼来重点布局方向，从业绩来看也是礼来的王牌业务，2022 年全年收入达到 138.29 亿美元，占比总收入 48.5%。
推出的度拉糖肽、恩格列净……等多款重磅产品增长趋势依然强劲，为礼来营收维持稳定。而下一梯队的重磅产品 Tirzepatide 等也已蓄势待发。
从适应症布局来看，以糖尿病、肥胖为核心，再向相关代谢疾病方向拓展。涉及多款 GLP-1 类药物、长效胰岛素、siRNA 药物等。
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GLP-1 类药物
GLP-1 类药物已成为糖尿病市场领域明星产品，而领跑该赛道的选手之一就是礼来。在该领域， 礼来的开发策略是同步开发多种机制的新药，先从 GLP-1 药物着手，再将重点转移至双靶点激动剂，而下一梯队，礼来则将目光放至口服小分子药物以及三靶点激动剂。
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1、GLP-1/GIPR 双重激动剂：替尔泊肽（Tirzepatide）
在 GLP-1 药物度拉糖肽（Trulicity）之后，礼来推出了重磅产品 GLP-1/GIPR 双重激动剂替尔泊肽（Tirzepatide）。
此前凭借多项头对头临床试验，替尔泊肽以黑马之姿杀出，尤其是头对头司美格鲁肽取得成功，毫不掩饰对 GLP-1「王座」的野心。而从市场表现来看，也足见替尔泊肽的实力。
自 2022 年 Q2 上市到 2023 年 Q1，上市未满一年替尔泊肽已经斩获 5.685 亿美元的单季度销售额，而这仅仅是基于糖尿病适应症。
对比已上市两大 GLP-1 类药物度拉糖肽和司美格鲁肽初上市时的处方增长趋势，替尔泊肽放量速度呈现出强有力的竞争力。而司美格鲁肽 2022 年度全球销售额已超 100 亿美元，2023 Q1 又轻取超 41.35 亿美元季度销售额。随着替尔泊肽肥胖症及其他代谢领域疾病的适应症获批，替尔泊肽的市场空间可见一斑。
替尔泊肽初上市放量速度对比
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今年 4 月，礼来宣布基于其肥胖症 III 期临床的积极结果，即将完成在美国地区上市申请的滚动递交。在针对肥胖症适应症的 SURMOUNT-02 III 期研究结果显示，15 mg 高剂量替尔泊肽在 72 周实现 15.7% 的减重效果，即在基线 100.7 kg 的体重下减重 15.6 kg。
而在 SURMOUNT-1 全球 III 期临床中，替尔泊肽 15mg 最高剂量亚组平均体重则降低了 22.5%（约 24 公斤），其中 63% 的受试者体重降低至少 20%。
目前，礼来还在开展针对肥胖患者的 SURMOUNT-3 研究以及维持肥胖患者体重减轻的 SURMOUNT-4 研究，相应数据结果预计将于今年读出。
来自：2023 Q1 财报
除 2 型糖尿病、肥胖症外，礼来还针对 一系列代谢疾病继续广泛布局，包括针对肾病的 TREASURE-CKD 研究、针对睡眠呼吸暂停综合征（OSA）的 3 期临床 SURMOUNT-OSA 研究等。
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2、口服小分子 GLP-1R 激动剂：Orforglipron
Orforglipron（LY3502970）是中外制药开发的一款可口服的非肽类胰高血糖素样肽-1 受体（GLP-1R）激动剂。2018 年，礼来与中外制药达成合作，以 5000 万美元首付款获得处于临床前阶段的该药的全球开发和商业化权益。
Orforglipron 支持口服一天一次给药，近期连续启动 3 项针对 2 型糖尿病以及肥胖患者的大型 III 期临床研究， 是同类药物中首个步入临床 III 期阶段的产品。
今年 4 月，Orforglipron 登记启动了全球首个 III 期临床 ACHIEVE-4 研究（登记号：NCT05803421），对比甘精胰岛素用于心血管风险增加的肥胖或超重的 2 型糖尿病患者，目标入组 2620 名受试者。
5 月 22 日，礼来启动 首个针对肥胖症适应症的 III 期临床 ATTAIN-1 试验，旨在评估每日 1 次 口服 Orforglipron 用于治疗伴有体重相关合并症的成人肥胖或超重患者的疗效和安全性（登记号：NCT05869903）。 拟纳入受试者的体重指数（BMI）≥30kg/m2 或 ≥27kg/m2 且之前被确诊患有以下至少一种与体重相关的合并症（高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停、心血管疾病等），这些患者有至少一次饮食减肥失败经历。目标入组人数为 3000。
5 月 24 日，礼来启动第 2 项减肥 III 期临床 ATTAIN-2 研究（登记号：NCT05872620）。目标人群为体重指数（BMI）≥27kg/m2的2型糖尿病（HbA1c:7%~10%）成人受试者，这些患者有至少一次饮食减肥失败经历。目标入组人数为 1500。
针对肥胖适应症的 II 临床研究结果显示，在肥胖非糖尿病患者中， Orforglipron 治疗 36 周后减重可达 14～15%；而在 2 型糖尿病适应症 II 期临床中，治疗 26 周后糖化 HbA1c 最高降幅达到 2.1%，体重最高降幅达到 9.6%。
与注射剂相比，小分子 GLP-1R 激动剂在药物成本、用药便利性等方面有一定的优势，倘若在治疗效果以及安全性方面能够过关，曾有业内人士评估，有潜力改变 GLP-1 类药物甚至整个糖尿病/肥胖药物的市场格局。
作为首个步入临床 III 期阶段的口服小分子 GLP-1R 激动剂，礼来 Orforglipron 有一定的先发优势，且从 II 期临床结果看也在一定程度上达到了注射版 GLP-1 类药物的疗效，很有潜力成为礼来的下一个王炸。
3、GIPR/GLP-1R/GCGR 三重激动剂：retatrutide/LY3437943
礼来推出的 GIPR/GLP-1R/GCGR 三重激动剂 retatrutide（LY3437943）临床开发进度也在稳步推进中。
发表在《Lancet》期刊上在 1 期临床研究数据显示， 高剂量组用药 12 周后使患者体重降低 8.96 kg；在安全性方面，显示出与其他肠促胰岛素激动剂相当。 目前，据礼来 2023 Q1 财报显示，已同步在开展针对 2 型糖尿病和肥胖适应症的 II 期临床试验。
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4、GLP-1R/ GCGR 双重激动剂： 玛仕度肽/ LY3305677
礼来还布局了 GLP-1R/GCGR 双重激动剂玛仕度肽/LY3305677，并于 2019 年 8 月与信达达成合作。
玛仕度肽权益流转图
来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）
当前，信达已经在国内双线布局玛仕度肽的 2 型糖尿病和肥胖症适应症，且均推进到 III 期临床。
玛仕度肽已启动的 III 期临床试验
来自：Insight 数据库网页版
II 期临床研究结果显示，在中国超重或肥胖受试者中，6.0mg 玛仕度肽持续给药 24 周后患者体重下降 11.57%；且与安慰剂相比，可带来 12.6% 的体重降幅。此外，在需手术治疗的肥胖症患中，使用玛仕度肽 9mg 组 24 周后，平均减重达到 15.4%，体重减少 14.7kg。信达曾表示， 预计在 2023 年末至 2024 年初将提交玛仕度肽上市申请。
长效胰岛素周制剂：LY3209590/BIF
胰岛素迭代的方向已经转向每周一次超长效胰岛素，这也是巨头们目前竞争的重点领域。
礼来开发的 LY3209590 是一款每周一次的基础胰岛素-Fc 融合蛋白，由一个工程化的单链胰岛素类似物融合到 IgG Fc 区域，以达到长效目的。
LY3209590 此前已经在 2 型糖尿病和 1 型糖尿病的 II 期临床中取得积极结果。不管是在 1 型糖尿病还是 2 型糖尿病患者中，每周一次皮下注射 LY3209590 与每天一次皮下注射标准的德谷胰岛素相比，患者均获得了类似的长期血糖控制。
LY3209590 II 期临床试验结果
来自：Insight 数据库网页版
目前礼来正在同步开展 5 项 III 期临床 QWINT-1~5，均于 2022 年登记启动，预计于 2024 年完成。
来自：礼来官网
此外，礼来还布局了 siRNA 药物，其与 Dicerna 公司合作开发的人血管生成素样蛋白（ANGPTL3）siRNA 药物 LY3561774 正在开展针对高脂血症的 II 期临床研究（登记号：NCT05256654）。 而两家公司合作开发的另一款心脏代谢在研新药 LY3819469 ，也已进入 II 期临床阶段。
神经退行性疾病
面对九死一生的 AD 新药研发领域，礼来不曾放弃。即便 Solanezumab 屡受挫折，礼来仍在积极推进其新一代 AD 药物 Donanemab 以及 Remternetug。
Donanemab
作为礼来神经科学管线中核心产品之一 Donanemab 近期传来的消息也算没辜负礼来的坚守。
就在本月，礼来宣布 Donanemab 治疗早期阿尔茨海默病的 III 期临床 TRAILBLAZER-ALZ 2 研究的积极数据，同时表示将在本季度内向 FDA 递交上市申请。
该研究主要分析人群（n=1182）为 tau 蛋白水平中等且处于早期的 AD 患者，结果显示达到 iADRS 主要终点指标 ，与安慰剂相比 Donanemab 延缓了认知功能下降达 35% ，对于次要终点 CDR-SB 评分显示，18 个月后 Donanemab 延缓了患者认知功能下降 36%。
TRAILBLAZER-ALZ 2 研究结果
来自：Insight 数据库网页版
这极具竞争优势的数据，一时引起业内的轰动，也为 AD 新药研发注入一剂强心针。彼时礼来一夜暴涨 256 亿美元市值，成为全球首个市值突破 4000 亿美元的纯药企。
目前礼来正在开展多项针对 Donanemab 的临床试验 ，包括预防临床前 AD 受试者发展成病状性阿尔茨海默病的 TRAILBLAZER-ALZ 3 试验（登记号：NCT05026866），正在国内开展针对早期症状阿尔茨海默病的注册研究 TRAILBLAZER-ALZ 5 （登记号：CTR20222199）。
此外，据 Insight 数据库显示，礼来还启动了一项 IIIb 期临床 TRAILBLAZER-ALZ 6 试验（登记号：NCT05738486），旨在评估 Donanemab 不同给药方案对早期阿尔茨海默病成人淀粉样蛋白相关影像学异常-水肿/积液（ARIA-E）频率和严重程度的影响，并探索可能预测 ARIA 风险的受试者特征。
下一代 Aβ 单抗 ：
LY3372993/Remternetug
在阿尔茨海默病领域，礼来的后发力也不容小觑。 针对 N3pG4，礼来正在开发下一代 Aβ 单抗 LY3372993，靶向仅存在于脑淀粉样蛋白斑块中的淀粉样 β 肽第 3 个氨基酸的焦谷氨酸修饰。已经在 1b 期临床中表现出深度斑块清除能力，并拥有良好的安全性。
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当前已进入 III 期临床阶段。去年 7 月，礼来在 ClinicalTrials.gov 上登记启动了一项 III 期临床研究（登记号：NCT05463731），针对早期阿尔兹海默病患者。并同步在国内积极推进临床进展，在今年 2 月、3 月连续启动了两项 III 期临床（登记号：CTR20230358、CTR20230785）
Remternetug III 期临床试验
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此外， 针对 Tau 病理，礼来通过多种技术手段阻断 Tau 病理进程的不同阶段， 开发了 siRNA、小分子药物抑制 Tau 蛋白表达等，并同时布局了 O-GlcNAcase 抑制剂以抑制 Tau 蛋白的聚集。
礼来对 Tau 蛋白病理各环节的干预
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其中， O-GlcNAcase 抑制剂 LY3372689已在 1 期临床中获得良好数据，当前正在开展一项全球 II 期临床试验（登记号：NCT05063539），目标入组人数为 330 人，且已于去年 10 月完成所有受试者的入组工作。
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肿瘤领域
作为肿瘤领域的重磅产品， 阿贝西利早已成为全球 CDK4/6 抑制剂「三巨头」之一，近年来增长仍在不断提速中， 2022 年全年销售额已达到 24.83 亿美元，同比大涨 83.98%，与哌帕西利的距离进一步缩小。
在临床上，阿贝西利对哌柏西利耐药后的患者仍能发挥疗效，且在早期乳腺癌辅助治疗方面拔得头筹， 今年 3 月，获 FDA 批准扩大辅助治疗适应症至不限 Ki-67 状态。目前阿贝西利仍是唯一一款获批用于辅助治疗的 CDK4/6 抑制剂，潜力无限。
RET 抑制剂塞尔帕替尼（Selpercatinib）、BTK C481S 抑制剂 pirtobrutinib 也已进入商业化阶段，且均在积极拓展其他适应症。
中期管线中，礼来布局的 口服 SERD以及 KRAS G12C 抑制剂正在积极进展中。 此外，礼来还布局了PI3Ka、FGFR3 等肿瘤领域热门靶点。
口服 SERD：Imlunestrant（LY-3484356）
当前开发二、三代的口服 SERD 成为业内追逐的一大方向。礼来也早早布局了同类药物 Imlunestrant 。
Imlunestrant 是一款在研、口服、选择性雌激素受体下调剂 （SERD）并具有单纯拮抗性。Imlunestrant 专门设计用于在整个给药期间提供持续的雌激素受体靶点抑制，而不受 ESR1 突变状态的影响。在 1 期临床中，Imlunestrant 已经在接受过多种前线疗法的乳腺癌患者中获得了早期积极疗效。
来自：礼来官网
目前，礼来正在开展两项大型全球 III 期临床。
2021 年 7 月，礼来登记启动了一项全球多中心 III 期临床试验 EMBER-3 研究（登记号：NCT04975308），旨在比较 Imlunestrant 和研究者选择的内分泌疗法、以及 Imlunestrant 联合阿贝西利相较于 Imlunestrant 单药治疗 ER+/HER2- 局部晚期或转移性乳腺癌患者的 PFS 是否改善。并于同年 10 月完成了全球首例受试者的入组工作。2022 年 7 月，该研究的中国部分也已启动。
EMBER-3 研究信息
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阿贝西利是礼来自研的一款 CDK4/6 抑制剂，已获批乳腺癌适应症。与自家管线内产品的联用也是礼来的一贯作风。CDK4/6 抑制剂与 SERD 的联合疗法近年来正在火热开发中，而礼来正拥有着市场潜力无限的阿贝西利，与阿贝西利的联用将为礼来未来攻占乳腺癌领域提供